創勝集團於2024 SABCS上首次公布新型LIV-1 ADCs用於治療三陰性乳腺癌的臨床前數據

美國新澤西州普林斯頓和中國蘇州2024年12月13日 /美通社/ — 創勝集團（06628.HK），一家具備生物藥品發現、研發、工藝開發和生產全流程整合能力的臨床階段的國際生物制藥公司，於2024年聖安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）發表了基於人源化LIV-1抗體的新型抗體偶聯藥物（ADC）的最新臨床前研究結果。ADC-1和ADC-2這兩款抗體偶聯藥物使用創勝集團專有抗體，通過定點偶聯拓撲異構酶I抑制劑載荷進行設計。這兩款抗體偶聯藥物在三陰性乳腺癌（TNBC）腫瘤模型中展現出的腫瘤消退活性，顯著高於基於MMAE的ADC。

三陰性乳腺癌（TNBC）是最具侵襲性的乳腺癌亞型，復發率最高。對於晚期TNBC的主要標准治療是系統性化療，伴隨或不伴隨免疫治療；然而，這些治療帶來的緩解通常是短暫的。因此，迫切需要開發更有效的治療方法[1]。

LIV-1是鋅轉運蛋白家族的成員，也是轉移性乳腺癌中的一個雌激素調控基因。在乳腺癌（93%），包括TNBC和激素受體陽性乳腺癌，以及黑色素瘤（82%）、前列腺癌（72%）、卵巢癌（48%）和子宮癌（30%）中均有高度表達。這使得LIV-1成為一個在開發ADC療法時值得注意的細胞表面靶點。

為了開發下一代LIV-1 ADC，創勝集團研發了48D6，一種專有的新型人源化抗LIV-1單抗。該抗體具有獨特的結合表位，高結合親和力、特異性和優異的內化能力。定點偶聯技術亦消除了FcR結合，從而顯著減少了非特異性FcR介導的結合和清除，並在小鼠中改善了藥代動力學特性。

體外研究表明，乳腺腫瘤細胞，如MDA-MB-468和MCF-7，對拓撲異構酶 I 抑制劑的敏感性高於MMAE。因此，創勝集團采用糖基轉移酶介導的特定位點偶聯，開發了兩款基於拓撲異構酶 I 抑制劑的抗體偶聯藥物（ADC-1和ADC-2）。ADC-1和ADC-2的藥物-抗體比（DAR）均為4，但采用了兩種不同的拓撲異構酶 I 抑制劑載荷。作為對照，還合成了一種具有相同特定位點偶聯和藥物-抗體比的，基於MMAE的抗體偶聯藥物（ADC-3）。

盡管 ADC-1和 ADC-2在體外對人類LIV-1表達的腫瘤細胞展現了與SGN-LIV1A類似物（DAR4）或ADC-3相似且特異的細胞毒活性，但它們在體內展現出遠高於SGN-LIV1A類似物的最大腫瘤細胞殺傷能力。此外，ADC-1和ADC-2均展顯出強大的旁觀者效應，這對於克服腫瘤異質性至關重要。

體內藥理研究結果表明，ADC-1和ADC-2在人類LIV-1轉染的MDA-MB-468（一種TNBC腫瘤模型）中展示出劑量依賴且相較於SGN-LIV1A類似物或ADC-3更強的抗腫瘤活性。

在3 mg/kg劑量下，第30天時，腫瘤生長抑制率 (TGI)% 分別為：ADC-1 92.4%、ADC-2 94.7%、ADC-3 68.5% 、SGN-LIV1A 類似物 57.0%；然而，在3 mg/kg劑量下，SGN-LIV1A類似物或ADC-3的總體緩解率（ORR，即腫瘤體積相較於基線減少50%）為0%，而ADC-1和ADC-2的ORR分別為40%和70%。在6 mg/kg劑量下，第42天時，ADC-1和ADC-2的ORR分別為90%和100%，完全緩解率（CR）分別為90%和100%。在3 mg/kg或6 mg/kg劑量下，ADC-1或ADC-2沒有顯著影響小鼠體重。

「ADC-1和ADC-2顯著增強的抗腫瘤活性可能歸因於48D6與 LIV-1的高親和力結合以及拓撲異構酶 I 抑制劑對乳腺腫瘤細胞的高細胞毒性。」 創勝集團董事會主席兼首席執行官錢雪明博士表示，「這些數據為我們進一步研究LIV-1 ADCs（ADC-1 和 ADC-2）提供了依據，該抗體偶聯藥物有望成為LIV-1陽性乳腺癌和其他實體瘤潛在的下一代治療藥物。」

2024年第47屆聖安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）於12月10日至13日在美國聖安東尼奧舉行。SABCS旨在為國際學術界、醫生和研究人員提供乳腺癌及癌前乳腺疾病的實驗生物學、病因學、預防、診斷和治療的最新相關信息。

參考文獻：

[1] https://www.nature.com/articles/s41586-024-08031-6 

關於創勝集團

創勝集團是一家臨床階段的在生物藥發現、研發、工藝開發和生產方面具有全面綜合能力的生物制藥公司。

創勝集團總部位於蘇州，已成功搭建了全球的業務布局：在蘇州設有藥物發現、臨床和轉化研究中心，在杭州擁有工藝與產品開發中心以及藥物生產基地，在美國普林斯頓、北京、上海、廣州分別設有臨床開發中心，並在美國波士頓、洛杉磯設立了業務拓展中心。創勝集團的開發管線已有十四個治療用抗體新藥分子，涵蓋腫瘤、骨科和腎病等領域。

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