信達生物在Nature Cancer上發表 IBI363(PD-1/IL-2雙特異性抗體融合蛋白)的部分臨床前結果

美國馬里蘭州羅克維爾市和中國蘇州2023年8月8日 /美通社/ — 信達生物製藥集團（香港聯交所股票代碼：01801），一家致力於研發、生產和銷售用於治療腫瘤、代謝疾病、自身免疫等重大疾病的創新藥物的生物製藥公司宣佈，其抗PD-1/IL-2雙特異性抗體融合蛋白（研發代號：IBI363）的部分早期臨床前核心機制研究結果發表在國際知名學術期刊Nature雜誌子刊 Nature Cancer （影響因子=22.7）。文章標題為「IL-2Rα-biased agonist enhances antitumor immunity by invigorating tumor-infiltrating CD25⁺CD8⁺ T cells」。

白細胞介素2（Interleukin-2，IL-2）是第一個被發現和鑒定在T細胞發育和擴增中起重要作用的細胞因子，早在20世紀90年代，阿地白介素（IL-2）即被美國FDA批准用於轉移性腎細胞癌和轉移性黑色素瘤的治療，然而由於其選擇性差、治療窗窄、副反應大，未能廣泛應用於臨床。IL-2作為一個雙功能的細胞因子，既可以通過IL-2受體αβγ三聚體誘導激活CD4⁺調節性T細胞（Regulatory T cell, Treg），維持機體免疫抑制，又可以通過IL-2受體βγ二聚體刺激CD8⁺T細胞和自然殺傷細胞，維持機體抗腫瘤作用。絕大多數開發者採取去除IL-2與IL-2受體α的結合的策略，來減少IL-2突變對Treg細胞刺激，從而降低免疫抑制並最大化IL-2的抗腫瘤效果。然而這些IL-2的突變體（「not-α」IL-2）在臨床上表現卻不盡人意。本文針對以上現象，採取頭對頭對比實驗，有以下重要發現：

• 與「not-α」IL-2突變體相比較，保留IL-2受體α (CD25) 結合活性的α-biased IL-2突變體在MC38、CT26、EMT6等小鼠模型中，展現出更優秀的抗腫瘤活性，且毒性更低；
• 在腫瘤內，α-biased IL-2突變體可以更有效的激活腫瘤特異性T細胞（tumor-specific T cells，TSTs），同Treg類似，這一群TSTs同樣高表達CD25，從而可以更好的接收到α-biased IL-2的信號。與之相對，「not-α」IL-2更傾向於擴增CD25^–的旁觀T細胞（bystander T cells），因此帶來的抗腫瘤作用有限。同時在外周，「not-α」IL-2能夠顯著的擴增外周T細胞，而α-biased IL-2突變體則更偏向於擴增外周Treg細胞，從而減少IL-2帶來的毒性作用。
• CD25與PD-1共表達於腫瘤內的CD8的一個亞群上（PD-1⁺CD25⁺CD8⁺），與PD-1單陽性和雙陰性細胞雙比較， PD-1⁺CD25⁺CD8⁺ T細胞展現出更強的IL-2, IFN-γ, TNF-α以及GZMB等細胞因子分泌。CD25阻斷性抗體或者IL-2抗體可以顯著抑制這一亞群細胞的增殖，從而削弱PD-1抗體的抗腫瘤活性。

本文的通訊作者，信達生物製藥集團高級總監何開傑表示：「我們非常高興這項基礎研究的結果能夠被學術同仁認可並發表在高水平的學術期刊上，這也很好的體現了信達國清院一直以來堅持科研創新的理念。IL-2是腫瘤免疫領域中最重要的細胞因子，本研究的創新之處在於我們提出了IL-2發揮抗腫瘤藥效的全新作用機制，並挑戰了過去20年學術界廣泛認同的『IL-2教條理論 (IL-2 dogma)』，為設計更加安全有效的IL-2藥物提供了新的思路。同時，本研究還提出了以『IL-2 signature』 作為全新的生物標誌物來預測腫瘤病人對PD-1抗體的響應，也為後續預測PD-1抗體藥效，以及開展IL-2加PD-1抗體的聯合治療提供了理論基礎。基於本研究的發現，我們設計了IBI363分子來克服某些人群對PD-1抗體的耐藥。目前IBI363正在進行臨床I期進行藥效和安全性評估，希望在未來能為腫瘤病人提供更多的治療選擇。」

IBI363是由信達生物自主研發的潛在同類首創（First-in-Class）新藥，有效成分為PD-1/IL-2雙特異性抗體融合蛋白。基於上述研究成果，IL-2臂採用α-biased設計，在提高療效的同時降低IL-2相關毒性，而PD-1結合臂可以實現對PD-1的阻斷和IL-2的選擇性遞送。因此，IBI363具有同時阻斷PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路兩項功能，可以更精確和有效地實現對腫瘤特異性T細胞的靶向和激活。IBI363不僅在多種荷瘤藥理學模型中展現出了良好抗腫瘤活性，在PD-1耐藥和轉移模型中也表現出了突出的抑瘤效力。同時，在臨床前模型中，IBI363安全性特徵良好，整體安全性可控。目前IBI363在中國和澳大利亞進行臨床I期研究，以評估IBI363在晚期實體瘤或淋巴瘤受試者中安全性、耐受性和初步有效性。

關於信達生物

「始於信，達於行」，開發出老百姓用得起的高質量生物藥，是信達生物的理想和目標。信達生物成立於2011年，致力於開發、生產和銷售腫瘤、自身免疫、代謝、眼科等重大疾病領域的創新藥物。2018年10月31日，信達生物製藥在香港聯合交易所有限公司主板上市，股票代碼：01801。

自成立以來，公司憑借創新成果和國際化的運營模式在眾多生物製藥公司中脫穎而出。建立起了一條包括35個新藥品種的產品鏈，覆蓋腫瘤、自身免疫、代謝、眼科等多個疾病領域，其中7個品種入選國家「重大新藥創製」專項。公司已有 9個產品獲得批准上市，它們分別是信迪利單抗注射液（達伯舒®），貝伐珠單抗注射液（達攸同®），阿達木單抗注射液（蘇立信®），利妥昔單抗注射液（達伯華®），佩米替尼片（達伯坦®），奧雷巴替尼片（耐立克®）， 雷莫西尤單抗注射液（希冉擇®），塞普替尼膠囊（睿妥®），和伊基奧侖賽注射液（福可蘇®）。同時， 2個品種在NMPA審評中，6個新藥分子進入III期或關鍵性臨床研究，另外還有18個新藥品種已進入臨床研究。

信達生物已組建了一支具有國際先進水平的高端生物藥開發、產業化人才團隊，包括眾多海歸專家，並與美國禮來製藥、羅氏、賽諾菲、Adimab、Incyte和MD Anderson 癌症中心等國際合作方達成30項戰略合作。 信達生物在不斷自研創新藥物、謀求自身發展的同時，秉承經濟建設以人民為中心的發展思想。多年來，始終心懷科學善念，堅守「以患者為中心」，心繫患者並關注患者家庭，積極履行社會責任。公司陸續發起、參與了多項藥品公益援助項目，讓越來越多的患者能夠得益於生命科學的進步，用得上、用得起高質量的生物藥。至2023年3月，信達生物患者援助項目已惠及16余萬普通患者，藥物捐贈總價值數億元。 信達生物希望和大家一起努力，提高中國生物製藥產業的發展水平，以滿足百姓用藥可及性和人民對生命健康美好願望的追求。 

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