歌禮宣佈THRβ激動劑ASC41治療肝穿活檢證實的非酒精性脂肪性肝炎52周Ⅱ期臨床試驗完成首例患者給藥

— ASC41是臨床進度中國第一、全球第三的用於非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的甲狀腺激素受體β（THRβ）激動劑候選藥物。ASC41 II期臨床試驗是由中國生物技術公司發起的目前進展最快的療程為52周入組肝穿活檢證實NASH患者的II期臨床試驗 

— II期臨床試驗將入組約180名肝穿活檢證實的NASH患者，以1:1:1的比例隨機分配進入兩個藥物組和一個安慰劑對照組，並接受一日一次口服ASC41（2毫克或4毫克）或安慰劑，治療期52周。患者入組預計於2023年第三季度完成

— II期臨床試驗主要療效終點為非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)活動評分(NAS)改善≥2分（炎症或氣球樣變改善）且纖維化無惡化

中國杭州和紹興2022年10月5日 /美通社/ — 歌禮製藥有限公司（香港聯交所代碼：1672，「歌禮」）宣佈甲狀腺激素受體β（THRβ）激動劑ASC41用於治療肝穿活檢證實的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的52周II期臨床試驗完成首例患者給藥。ASC41 II期臨床試驗是由中國生物技術公司發起的目前進展最快的療程為52周入組肝穿活檢證實NASH患者的II期臨床試驗。

該項隨機、雙盲、安慰劑對照及多中心的II期臨床試驗旨在評估ASC41治療肝穿活檢證實的NASH患者的安全性和有效性，將入組約180名肝穿活檢證實的NASH患者，以1:1:1的比例隨機分配進入兩個藥物組和一個安慰劑對照組，並接受一日一次口服ASC41（2毫克或4毫克）或安慰劑，治療期52周。患者入組預計於2023年第三季度完成。

ASC41是一種肝臟靶向性前體藥物，其活性代謝產物可選擇性激活甲狀腺激素受體β（THRβ）。THRβ在肝臟中高度表達，且THRβ激動劑被證實在人體中具有降低低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）和肝臟脂肪變性的活性。通過促進脂肪酸的分解和刺激線粒體的生物發生，THRβ有助於減少脂肪毒性並改善肝功能，進而減少肝臟脂肪。

2021年1月，歌禮宣佈ASC41完成一項隨機、雙盲、安慰劑對照、單劑量和多劑量遞增的I期臨床試驗，試驗人群為65位低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）大於110 mg/dL的受試者。經過14天每日口服一次ASC41片劑治療後，相較於安慰劑組ASC41組受試者的LDL-C和TG表現出具有臨床意義和統計學顯著性的降低。在1毫克的低劑量組中，去除安慰劑效應後TG較基線降低39%（P=0.002）(https://www.ascletis.com/news_detail/175/id/454.html)。與THRβ激動劑Resmetirom (MGL-3196)相比，ASC41有更高的活性，且去除安慰劑效應後降低30%以上TG所需的劑量更低（1毫克）。

2021年2月，歌禮宣佈ASC41在超重和肥胖受試者中取得的良好的臨床試驗結果。初步數據表明在28天口服給藥治療過程中，相對安慰劑組，ASC41組受試者的LDL-C、TG和總膽固醇（TC）指標均表現出持續的、具有臨床意義和統計學顯著性的降低。高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）指標保持不變（https://www.ascletis.com/news_detail/175/id/462.html）。

2021年9月，歌禮在美國完成了ASC41口服片劑的健康受試者藥物相互作用和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者藥代動力學（PK）的I期臨床試驗。ASC41主要通過CYP3A4代謝形成活性代謝物ASC41-A，ASC41-A是一種選擇性甲狀腺激素受體β激動劑。該臨床研究結果表明ASC41/ASC41-A與NASH患者人群常用的抗抑鬱藥物（選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs），其中大部分為輕度/中度CYP3A4抑制劑）之間產生具有臨床意義的藥物相互作用的可能性小；ASC41/ASC41-A的藥代動力學特徵在健康受試者與NAFLD患者中無顯著差異(https://www.ascletis.com/news_detail/175/id/537.html)。

杭州師範大學附屬醫院副院長、中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝與酒精肝學組顧問、ASC41-NASH項目主要研究者施軍平博士：「非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成為當前慢性肝病的最重要病因之一，全球患病率高達25%^[1]，其中約1/5的患者將發展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），未來10年NASH將會成為肝移植的主要病因。預計至2023年，中美兩國NASH患者數量將分別增長至約4,826萬和2,700萬^[1]。盡管患者數量龐大，至今為止美國食品藥品監督管理局、歐洲藥品管理局及中國國家藥品監督管理局尚未批准任何NASH治療藥物上市，這代表著一個巨大的尚未滿足的臨床需求。甲狀腺激素β受體是目前比較被看好的治療NASH的靶點，已有研究表明甲狀腺激素β受體激動劑可以較為顯著地證明改善NASH並改善炎症^[2]。我期待盡快推進ASC41的II期臨床研究，為廣大的患者帶來獲益。」

「歌禮在NASH研究領域走在中國乃至全球前列。通過自主研發和全球合作，歌禮在NASH領域構建了廣泛的管線。除了分別針對脂肪酸合成酶（FASN）、甲狀腺激素受體β（THRβ）及法尼醇X受體（FXR）靶點的三個極具潛力的單藥候選藥物外，歌禮還開發了三個聯合療法。ASC41-II期臨床試驗完成首例肝穿活檢證實的NASH患者給藥對我們來說是一個重要的里程碑。與此同時，我們的另一款NASH候選產品脂肪酸合成酶抑制劑ASC40也將於今年第四季度公佈肝穿活檢證實的NASH患者的IIb臨床試驗期中分析頂線數據。這些進展再次彰顯了歌禮深刻的科學洞察以及強大的研發能力。我們將繼續推進多個NASH管線的臨床研究，為全球患者帶來更多獲益。」歌禮創始人、董事會主席兼首席執行官吳勁梓博士表示。

關於歌禮

歌禮是一家在香港證券交易所上市（1672.HK）的創新研發驅動型生物科技公司，涵蓋了從新藥研發至生產和商業化的完整價值鏈。歌禮的管理團隊具備深厚的專業知識及優秀的過往成就，在團隊的帶領下，歌禮聚焦三大臨床需求尚未滿足的醫療領域：病毒性疾病、非酒精性脂肪肝和腫瘤，並以全球化的視野進行佈局。憑借卓越的執行力，歌禮快速推進藥物管線開發，爭取在國際競爭中佔據領先地位。歌禮目前擁有三個商業化產品，即利托那韋片、戈諾衛®和新力萊®，以及20款在研藥物。最前沿的候選藥物包括ASC22（乙肝功能性治癒）、ASC10和ASC11（口服小分子抗新冠藥）、ASC40（復發性膠質母細胞瘤）、ASC42（原發性膽汁性膽管炎）和ASC40（痤瘡）。

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